Femara comprimidos recubiertos Con Pelcula 2,5 Mg

 

¿Cómo se presenta Femara?

Comprimidos recubiertos con películaComprimidos recubiertos con película, amarillo oscuro, redondos, ligeramente biconvexos con bordes biselados. En una cara la impresión “FV” y en la otra “CG”.

 

Datos clínicos

En una serie de estudios de seguridad preclínica llevados a cabo con especies animales estándar, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos diana.Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2000 mg/kg. En perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/kg.En estudios de toxicidad de hasta 12 meses con dosis repetidas en ratas y en perros, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica de la sustancia activa. El nivel de no efecto adverso fue de 0.3 mg/kg en ambas especies.Investigaciones in vivo e in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no revelaron indicios de genotoxicidad.En un estudio de carcinogénesis de 104 semanas en ratas, no se observó ningún tumor relacionado con el tratamiento en las ratas macho. En las ratas hembra se encontró una baja incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.La administración oral de letrozol a ratas gestantes resultó en un ligero aumento de la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embargo, no se ha podido demostrar si ello era una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o a un efecto directo del propio letrozol (ver la recomendación en las secciones Contraindicaciones y Embarazo y lactancia).Las observaciones preclínicas se limitaron a aquellas asociadas a la acción farmacológica ya conocida que es la única de interés en la seguridad en humanos derivada de los estudios en animales.

 

Indicaciones

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo en mujeres postmenopáusicas.• Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas que hayan recibido con anterioridad una terapia adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente en mujeres postmenopáusicas.• Cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o provocado artificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadas anteriormente con antiestrógenos.La eficacia no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal negativo.

 

¿Cómo tomar Femara?

Pacientes adultos y de edad avanzadaLa dosis recomendada de Femara es de 2.5 mg una vez al día. No se precisa ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.En la indicación de tratamiento adyuvante, se recomienda el tratamiento durante 5 años o hasta que aparezca una recaída del tumor. En la indicación de tratamiento adyuvante, se dispone de una experiencia clínica de 2 años (la mediana de duración del tratamiento fue de 25 meses).En la indicación de tratamiento adyuvante de continuación, se dispone de una experiencia clínica de 4 años (mediana de duración del tratamiento).En pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, el tratamiento con Femara debería continuarse hasta que la progresión del tumor sea evidente.NiñosNo procede.Pacientes con disfunción renal y/o hepáticaNo se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina mayor de 30 ml/min.No existen datos suficientes en casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min o en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

 

Contraindicaciones: ¿cuándo no tomar Femara?

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.• Estado endocrino premenopáusico; embarazo, lactancia (ver secciones Embarazo y lactancia y Datos preclínicos sobre seguridad).

 

Advertencias

En las pacientes en las que no esté claro el estado postmenopáusico, deberán evaluarse los niveles de LH, FSH y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento a fin de establecer claramente el estado menopáusico.Insuficiencia renalFemara no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Deberá considerarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo para estos pacientes antes de la administración de Femara.Insuficiencia hepáticaFemara sólo se ha estudiado en un número limitado de pacientes no metastásicas con diferentes grados de función hepática: insuficiencia hepática de leve a moderada y severa. En hombres voluntarios no enfermos de cáncer con disfunción hepática grave (cirrosis hepática y Child-Pugh grado C), la exposición sistémica y la vida media aumentaron de 2 a 3 veces en comparación con voluntarios sanos. Por tanto, Femara deberá administrarse con precaución y tras una evaluación cuidadosa del cociente riesgo/beneficio potencial en tales pacientes (ver sección Propiedades farmacocinéticas).Efectos óseosFemara es un potente agente que disminuye los estrógenos. En las indicaciones de tratamiento adyuvante y adyuvante de continuación, la duración mediana de seguimiento de 30 y 49 meses respectivamente es insuficiente para valorar el riesgo de fractura asociado con el uso a largo plazo de Femara. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o con un riesgo aumentado de osteoporosis deberían someterse a una evaluación de densidad mineral ósea mediante densitometría ósea antes del inicio del tratamiento adyuvante y adyuvante de continuación y controlarse para el desarrollo de la osteoporosis durante y después del tratamiento con letrozol. El tratamiento o profilaxis de la osteoporosis debería iniciarse cuando sea apropiado y controlarse cuidadosamente (ver sección Reacciones adversas).Los comprimidos contienen lactosa, por lo tanto no se recomienda el uso de Femara en pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, de deficiencia grave de lactasa o de mala absorción de glucosa-galactosa.

 

Interacciones

Estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la administración conjunta de Femara con estos fármacos no produce interacciones clínicamente significativas.Además, una revisión de la base de datos de ensayos clínicos no indicó evidencia de otras interacciones clínicamente relevantes con otros fármacos prescritos frecuentemente.Hasta la fecha no existe experiencia clínica sobre el uso de Femara en combinación con otros agentes antineoplásicos.In vitro, letrozol inhibe los isoenzimas 2A6 del citocromo P450 y, moderadamente, 2C19. CYP2A6 y CYP3A4 no tienen un papel importante en el metabolismo del fármaco. Por tanto, deberá tenerse precaución durante la administración concomitante de fármacos cuya disposición depende principalmente de estos isoenzimas y cuyo índice terapéutico es estrecho.

 

¿Puedo tomar Femara durante el embarazo?

Mujeres en estado perimenopáusico o en edad fértilEl médico debe comentar la necesidad de un test de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Femara y métodos anticonceptivos adecuados en mujeres que pueden quedarse embarazadas (es decir, mujeres que están en la perimenopausia o que son postmenopáusicas recientes) hasta que su estado postmenopáusico esté completamente establecido (ver secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Datos preclínicos de seguridad).EmbarazoFemara está contraindicado durante el embarazo (ver sección Contraindicaciones y Datos preclínicos sobre seguridad).LactanciaFemara está contraindicado durante la lactancia (ver sección Contraindicaciones).

 

Efectos

Puesto que se ha observado fatiga y mareos con el uso de Femara y de forma poco frecuente se ha notificado somnolencia, se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria.

 

Reacciones

Femara fue generalmente bien tolerado en todos los estudios de tratamiento de primera línea y segunda línea del cáncer de mama avanzado y como tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano. Hasta aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con Femara en la indicación metastática, hasta aproximadamente un 70-75% de las pacientes en la indicación adyuvante (ambos brazos, Femara y tamoxifeno), y hasta aproximadamente el 40% de las pacientes tratadas en la indicación adyuvante de continuación (ambos brazos, Femara y placebo) presentaron reacciones adversas. Generalmente, las reacciones adversas observadas son principalmente de naturaleza leve o moderada. La mayoría de reacciones adversas se pueden atribuir a las consecuencias farmacológicas normales de la supresión de estrógenos (p.ej. sofocos).Las reacciones adversas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos fueron sofocos, artralgia, náuseas y fatiga. Muchas de las reacciones adversas pueden atribuirse a la respuesta farmacológica normal de la supresión de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia y hemorragias vaginales).Después del tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno, en base a una mediana de seguimiento de 28 meses, se registraron las siguientes reacciones adversas, independientemente de la causalidad, con una frecuencia significativamente mayor con Femara que con placebo – sofocos (50,7% frente a 44,3%), artralgia/arthritis (28,5% frente a 23,2%) y mialgia (10,2% frente a 7,0%). La mayoría de estas reacciones adversas se observaron  durante el primer año de tratamiento. Se observó una incidencia superior, pero no significativa de osteoporosis y de fracturas óseas en las pacientes que recibieron Femara que en las pacientes que recibieron placebo (7,5% frente a 6,3% y 6,7% frente a 5,9%, respectivamente).En un análisis actualizado en la indicación adyuvante de continuación realizado durante una mediana de tratamiento de 47 meses para letrozol y 28 meses para placebo, se registraron con una frecuencia significativamente mayor con Femara que con placebo las siguientes reacciones adversas, independientemente de la causalidad, – sofocos (60,3% frente a 52,6%), artralgia/artritis (37,9% frente a 26,8%) y mialgia (15,8% frente a 8,9%). La mayoría de estas reacciones adversas se observaron durante el primer año de tratamiento. En las pacientes en el brazo de placebo que cambiaron al brazo de Femara se observó un patrón similar de efectos generales. Se observó una incidencia superior de osteoporosis y fracturas óseas, en cualquier momento después de la randomización, en pacientes que recibieron Femara que en pacientes que recibieron placebo (12,3% frente a 7,4% y 10,9% frente a 7,2%, respectivamente). En las pacientes que cambiaron al grupo de Femara, se notificó osteoporosis de nuevo diagnóstico, en cualquier momento después del cambio, en un 3,6% de pacientes, mientras que se registraron fracturas en el 5,1% de pacientes en cualquier momento tras el cambio.En la indicación adyuvante, se registraron las siguientes reacciones adversas, independientemente de la causalidad, en cualquier momento después de la randomización en los grupos de tratamiento con Femara y tamoxifeno, respectivamente: eventos tromboembólicos (1,5% frente a 3,2%, P

 

Sobredosis de Femara

Se han descrito casos aislados de sobredosificación con Femara.No se conocen tratamientos específicos para la sobredosificación; el tratamiento debería ser sintomático y de apoyo.

 

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor enzimático.Inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); agente antineoplásico, código ATC: L02B G04.Efectos farmacodinámicosEn la terapia endocrina, la eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en aquellos casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos proceden principalmente de la acción del enzima aromatasa, que convierte los andrógenos -principalmente androstendiona y testosterona- en estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puede conseguirse por lo tanto mediante una inhibición específica del enzima aromatasa.Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe el enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P 450 de la aromatasa, dando lugar a una reducción de la síntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente.En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol suprimen la estrona y estradiol séricos en un 75-78% y 78% de los niveles basales respectivamente. La supresión máxima se alcanzó en 48-78 h.En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 a 5 mg suprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona, y sulfato de estrona en un 75%-95% de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0.5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se observó deterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, ACTH, ni en la actividad de la renina plasmática, en mujeres postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de entre 0.1 a 5 mg de letrozol. La prueba de estimulación de la ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0,5, 1, 2.5 y 5 mg no mostró disminución de la producción de aldosterona o cortisol. Por tanto, no es necesaria una adición suplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides.No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona) en las mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstendiona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0.1 a 5 mg de letrozol, lo que indica que el bloqueo de la síntesis de estrógenos no produce acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH y la función tiroidea evaluada por la captación de TSH, T4 y T3 no se vieron afectados por letrozol.Tratamiento adyuvanteEn un estudio multicéntrico, doble ciego, se randomizaron más de 8000 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor positivo tras resección, a una de las siguientes opciones:Opción 1:A. tamoxifeno durante 5 añosB. Femara durante 5 añosC. tamoxifeno durante 2 años seguido por Femara durante 3 añosD.Femara durante 2 años seguido por tamoxifeno durante 3 añosOpción 2:A. tamoxifeno durante 5 añosB. Femara durante 5 añosLos datos en la Tabla 2 reflejan los resultados basados en los datos de los brazos con monoterapia, en cada opción de randomización y datos de los dos brazos con cambio de tratamiento hasta 30 días después de la fecha del cambio. El análisis de la monoterapia respecto a la secuenciación de tratamientos endocrinos se realizará cuando se alcance el número de acontecimientos necesarios.Se ha realizado el seguimiento de las pacientes durante una mediana de 26 meses, un 76% de las pacientes durante más de 2 años y un 16% (1252 pacientes) durante 5 ó más años.El objetivo principal del ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE), que se evaluó como el tiempo desde la aleatorización hasta el evento que ocurra más pronto de recurrencia loco-regional o a distancia (metástasis) de la enfermedad primaria, desarrollo de cáncer de mama contralateral invasivo, aparición de un segundo tumor primario no mamario o muerte por alguna causa. Femara redujo el riesgo de recurrencia un 19% comparado con tamoxifeno (cociente de riesgo 0,81; P=0,003). Las tasas de SLE a 5 años fueron del 84,0% para Femara y del 81,4% para tamoxifeno. La mejoría en SLE con Femara se observa ya a los 12 meses y se mantiene a lo largo de 5 años. Femara también redujo significativamente el riesgo de recurrencia comparado con tamoxifeno cuando se administró quimioterapia adyuvante previa (cociente de riesgo 0,72; P=0,018) o no se administró (cociente de riesgo 0,84; P=0,044).Para el objetivo secundario de supervivencia global, se registraron un total de 358 muertes (166 con Femara y 192 con tamoxifeno). No se observaron diferencias significativas entre tratamientos respecto la supervivencia global (cociente de riesgo 0,86; P=0,15). La supervivencia libre de enfermedad a distancia (metástasis distante), un predictor de la supervivencia global, difiere significativamente a nivel global (cociente de riesgo (HR) 0,73; P=0,001) y en subgrupos de estratificación pre especificados. Femara redujo significativamente el riesgo de fallo sistémico un 17% comparado con tamoxifeno (cociente de riesgo 0,83; P=0,02).Aunque se obtuvieron diferencias en el cáncer de mama contralateral a favor del letrozol, dichas diferencias no fueron significativas (cociente de riesgo 0,61; P=0,09). Un análisis exploratorio de la SLE en función del estado nodal mostró que letrozol fue significativamente superior a tamoxifeno en la reducción del riesgo de recurrencia en pacientes con enfermedad con ganglios positivos (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) mientras que no se observó diferencia significativa entre los tratamientos en pacientes con enfemedad con ganglios negativos (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25, P=0,89). Este beneficio reducido en pacientes con ganglios negativos se confirmó mediante un análisis de interacción exploratorio (p=0,03).Las pacientes que recibieron tratamiento con Femara, tuvieron, en comparación con tamoxifeno, menos segundas neoplasias (1,9% frente a 2,4%). Particularmente la incidencia de cáncer de endometrio fue menor con Femara en comparación con tamoxifeno (0,2% frente a 0,4%).Ver Tablas 2 y 3 que resumen los resultados. Los análisis resumidos en la Tabla 4 no incluyen los 2 brazos secuenciales de la opción 1 de aleatorización, es decir, sólo tienen en cuenta los brazos en monoterapia.Ver Tabla 2.Propiedades farmacodinámicas. Tabla 2Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (población IT-intención de tratar)  Femara N=4003Tamoxifeno N=4007Cociente de riesgo (IC 95 %)Valor p1Supervivencia libre de enfermedad (primario) - acontecimientos (definición por protocolo, totales)
Ver Tabla 3 Propiedades farmacodinámicas. Tabla 3Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global por estado nodal y quimioterapia adyuvante previa (problación IT) Cociente de riesgo, IC 95% para cociente de riesgo Valor p1Supervivencia libre de enfermedad
Ver Tabla 4 Propiedades farmacodinámicas. Tabla 4Análisis central primario: Objetivos de eficacia según la opción de randomización con los brazos de monoterapia (población IT)ObjetivoOpciónEstadísticaLetrozolTamoxifenoSLE (Primaria, definición de protocolo)
La mediana de duración de tratamiento (población de seguridad) fue de 25 meses; el 73% de las pacientes fueron tratadas durante más de 2 años, el 22% de las pacientes durante más de 4 años. La duración mediana de seguimiento fue de 30 meses para ambos letrozol y tamoxifeno.Se notificaron reacciones adversas sospechosas de estar relacionadas con el fármaco para el 78% de las pacientes tratadas con letrozol comparado con el 73% de los tratados con tamoxifeno. Los efectos adversos más frecuentes con Femara fueron sofocos, sudores nocturnos, artralgia, aumento de peso y náusea. De estos, sólo la artralgia apareció de forma significativamente más frecuente con Femara que con tamoxifeno (20% frente al 13% con tamoxifeno). El tratamiento con Femara se asoció con un mayor riesgo de osteoporosis (2,2% frente a 1,2% con tamoxifeno). Globalmente, y de forma independiente de la causalidad se notificaron eventos cardiovasculares/cerebrovasculares en cualquier momento después de la randomización para proporciones similares de pacientes en ambos brazos de tratamiento (10,8% para letrozol, 12,2% para tamoxifeno). Entre estos, los eventos tromboembólicos se notificaron significativamente de forma menos frecuente con Femara (1,5%) que con tamoxifeno (3,2%) (P
El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta fue significativamente superior para letrozol que para tamoxifeno en pacientes con tumores con estado de receptor desconocido así como para aquéllos con estado de receptor positivo. De manera similar, el tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta significativamente superior para letrozol independientemente de si se había administrado tratamiento adyuvante con antiestrógenos o no. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado para letrozol independientemente de la localización predominante de la enfermedad. La mediana de tiempo hasta la progresión fue casi el doble para las pacientes con Femara con sólo enfermedad en el tejido blando (mediana 12,1 meses para Femara, 6,4 meses para tamoxifeno) y para pacientes con metástasis viscerales (mediana 8,3 meses para Femara, 4,6 meses para tamoxifeno). La tasa de respuesta fue significativamente superior para Femara en pacientes con sólo enfermedad en el tejido blando (50% frente a 34% para Femara y tamoxifeno, respectivamente), y para pacientes con metástasis viscerales (28% Femara frente a 17% tamoxifeno).El diseño del estudio permitía el cruce de las pacientes al otro tratamiento durante la progresión o salir del estudio. Aproximadamente el 50% de las pacientes cambiaron al grupo de tratamiento opuesto y el cruce se completó virtualmente en 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (de Femara a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a Femara).La terapia con Femara en el tratamiento de primera línea del cáncer del mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia total de 34 meses en comparación con los 30 meses de tamoxifeno (ensayo de log rank P = 0,53, no significativo). Se asoció una mejor supervivencia con Femara hasta un mínimo de 24 meses. La tasa de supervivencia a los 24 meses fue del 64% para el grupo tratado con Femara frente al 58% del grupo tratado con tamoxifeno. La ausencia de ventaja de Femara sobre la supervivencia total pudo explicarse mediante el diseño cruzado del estudio.La duración total del tratamiento endocrino (“tiempo hasta la quimioterapia”) fue significativamente más prolongado para Femara (mediana 16,3 meses, IC 95% 15 a 18 meses) que para tamoxifeno (mediana 9,3 meses, IC 95% 8 a 12 meses) (log rank P=0,0047).Tratamiento de segunda líneaSe realizaron dos ensayos clínicos controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (0,5 mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y previamente tratadas con antiestrógenos.El periodo de tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y acetato de megestrol (P=0,07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2,5 mg comparado con acetato de megestrol en el índice de respuesta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P=0,04), y en el periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los dos grupos (P=0,2).En el segundo estudio, el índice de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mg y aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en cuanto al periodo de tiempo hasta progresión (P=0,008), periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,003) y supervivencia global (P=0,002).

 

Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLetrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99.9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad de absorción (tmax mediana: 1 hora en ayunas versus 2 horas con la comida; Cmax media: 129 ± 20.3 nmol/l en ayunas versus 98.7 ± 18.6 nmol/l con la comida), pero no altera la magnitud de la absorción (AUC). Este efecto menor en la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante y por lo tanto letrozol puede administrarse independientemente de las comidas.DistribuciónLetrozol se une a las proteínas plasmáticas en un 60% aproximadamente, principalmente a albúmina (55%). La concentración de letrozol en eritrocitos es aproximadamente del 80% de la concentración en plasma. Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82% de la radioactividad en plasma correspondía al compuesto inalterado. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. Letrozol se distribuye rápida y extensamente hacia los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es aproximadamente de 1.87±0.47 l/kg.Metabolismo y eliminaciónEl aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol, inactivo farmacológicamente, es la vía de eliminación principal de letrozol (CLm = 2.1 l/h) pero es relativamente lento cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se observó que los isoenzimas del citocromo P 450, 3A4 y 2A6 eran capaces de convertir letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menos frecuentes no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan sólo un papel menor en la eliminación global de letrozol. Durante las dos semanas siguientes a la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con 14C a voluntarias postmenopáusicas sanas, se recuperó en orina un 88.2 ± 7.6% de la radioactividad y en heces un 3.8 ± 0.9%. Por lo menos un 75% de la radioactividad recuperada en la orina en 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) se atribuía al glucurónido del metabolito carbinol, un 9% aproximadamente a dos metabolitos no identificados y un 6% a letrozol inalterado.La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es de unos dos días. Tras administración diaria de 2.5 mg se alcanzan niveles en estado estacionario en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces mayores que las concentraciones tras una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces mayores que los valores en estado estacionario predichos a partir de las concentraciones tras una dosis única, indicando una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2.5 mg. Teniendo en cuenta que se mantienen niveles en estado estacionario con el tiempo, puede concluirse que no se produce acumulación continua de letrozol.La edad no afecta a la farmacocinética de letrozol.Poblaciones especialesEn un estudio con 19 voluntarios con diversos grados de disfunción renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas: 9-116 ml/min) no se observó efecto en la farmacocinética de letrozol después de que se les administrara una dosis única de 2.5 mg. En un estudio similar con pacientes con diversos grados de disfunción hepática, los valores medios del AUC de los voluntarios con deterioro hepático moderado (Child-Pugh grado B) fue un 37% mayor que los de los sujetos normales, pero dentro del rango observado en sujetos sin deterioro funcional. En un estudio comparando la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos de sexo masculino con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (Child-Pugh grado C) con la farmacocinética en voluntarios sanos (N = 8), el AUC y el t1/2 aumentaron en un 95 y 187 % respectivamente. Por tanto, Femara debe administrarse con precaución y después de considerar el posible riesgo/beneficio en este tipo de pacientes.

 

Lista de excipientes

Contenido del comprimido: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón de maíz, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio y anhídrido silícico coloidal.Recubrimiento: hipromelosa, talco, macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171) y óxido de hierro amarillo (E 172).

 

Incompatibilidades

No procede. 

 

Período de validez

5 años.

 

Almacenamiento

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para proteger de la humedad. Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

 

Contenido del envase

Blíster de Al/PVC/PE/PVDC.Tamaños de envase: 30 comprimidos en envase blíster y 10 envases blíster de 10 comprimidos: caja de 100.No todas las presentaciones se encuentran comercializadas.

 

Titular de la autorización

Novartis Farmacéutica, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona

 

Número de la autorización

61.628

 

Fecha de la primera autorización

Fecha de la primera autorización: 10 Septiembre 1997Fecha de la renovación de la autorización: 24 julio 2006

 

Fecha de revisión del texto

Marzo 2008

 

Precio de Femara

Femara 2,25 mg Comprimidos recubiertos con película, envase con 30 comprimidos, 166,06 €.